1953年4月，吴国桢辞去台湾省主席职务，向蒋介石当面辞行。谈话间，他直指蒋经国掌控情治系统、任意捕人，将台湾省变成了“警察国家”。
蒋介石沉默不语，吴国桢随即离台赴美。不久后，吴国桢在大洋彼岸公开指控蒋介石为“东方的希特勒”，此言一出，意味着两人维系二十年的关系彻底走向决裂。

吴国桢并非黄埔嫡系，也不是党部官僚，而是凭借行政能力被起用的技术官员。他毕业于普林斯顿大学政治学系，归国后在汉口市财政局长任上用一年时间清理前任留下的烂账，填补了部分财政窟窿。
这份实干能力引起宋美龄的注意。
1932年，吴国桢受邀与宋美龄同机视察内政，就此进入蒋介石视野。
抗战期间，他出任重庆市长长达六年，在日机大规模空袭下建立防空洞编号管理体系，推行空袭后半小时到岗的抢救机制，将重庆空袭死亡率压至全国最低。蒋介石曾在军事委员会会议上公开评价：“要是各省主席都像吴国桢，抗战就好办了。”
1942年，蒋介石亲自牵线，将南开大学校长张伯苓的侄女介绍给丧偶的吴国桢续弦，意图通过私人纽带将这位能干的技术官僚绑在自己的战车上。
但吴国桢始终未能真正进入蒋介石的核心权力圈。一个常被忽视的细节是，1944年吴国桢申请加入国民党时，介绍人是朱家骅和陈果夫，两位党内重臣联名推荐，蒋介石却在公文旁用铅笔批示“暂缓”，并附注：“此人美国习气太重，恐难服从党的纪律。”
吴国桢后来在回忆录中写道，这句判语让他意识到，在蒋介石的用人逻辑中，自己的美式教育背景只是在需要与美国打交道时的一张招牌，骨子里他永远是需要防范的体制异己。
1946年，蒋介石任命吴国桢为上海市长，看重的正是他的亲美形象可以争取美援。吴国桢就任后整顿市政、控制通胀，一度被《时代》周刊称为“中国最具效率的行政官员”。
但上海的经历，恰恰成为两人走向决裂的转折点。

1948年，蒋经国以经济督导员身份赴沪推行金圆券改革，手段强硬，查封仓库、逮捕商人，吴国桢对这一套做法强烈抵触，认为不经法律程序任意抓人只会摧毁经济秩序。
更深层的冲突来自“扬子公司案”。蒋经国查封孔令侃的扬子公司仓库时，扣押的不仅是囤积的棉纱粮食，还有孔家与英商怡和洋行签订的军火转运合同。
吴国桢接到美方投诉后连夜面见蒋介石，将涉及的美方函电呈上。蒋介石沉默良久后表示“我让经国收手”。第二天，孔令侃飞往香港，扬子公司案不了了之，蒋经国随即派人暗中跟踪吴国桢，暗示其少管闲事。
吴国桢在给妻子的信中写道：“此非治国，乃治家也。”

1949年迁台后，蒋介石为争取美援再次起用吴国桢任台湾省主席。吴国桢异常厌恶特务统治，他要求台湾保安司令部逮捕人犯必须经省府批准，这一做法直接触及了小蒋的核心地盘。
双方的正面冲突不下十余起，最严重的是1950年“台湾火柴公司案”。保安司令部以“通共”罪名逮捕火柴公司总经理王哲甫，吴国桢调查后查明，实情是王哲甫拒绝向保安司令部低价供应火柴用于军需，触怒了小蒋亲信。吴国桢坚持非经法律程序不得定罪，当面向蒋介石抗议。蒋介石反问：“你为一个商人，值得这样顶撞我吗？”吴国桢事后对秘书说：“那一刻我懂了，在他眼里，老百姓的命连他儿子的面子都不如。”
随后发生的刹车油管事件，将矛盾推向不可调和的地步。
1950年某日，吴国桢座车的刹车油管被发现遭人破坏，幸亏司机提前察觉才未酿成事故。吴国桢认定这是小蒋特务系统的警告，当面向蒋介石抗议，蒋介石仅建议“以后少和经国冲突”。
吴国桢自此确信，自己的安全已受到蒋氏父子威胁，于是坚决远走美国。

流亡美国后，吴国桢对蒋介石展开了全面批判。
他注意到蒋介石案头常年摆放的不是孙中山著作，而是《韩非子》和《资治通鉴》，其中《二柄》《八奸》等篇被反复批注。吴国桢指出，蒋介石的统治哲学根植于韩非子的“法、术、势”，口头上的“革命”和“主义”只是幌子，真实信条是用严刑峻法、特务监控和权术制衡维系个人威权。
1955年，他在《展望》杂志专访中直言：“蒋介石的目的是在台湾建立一个以他儿子为继承人的独裁王朝。”他将蒋介石与希特勒类比，指出两者都依靠秘密警察和青年组织维持权力。
关于蒋介石的抗战态度，吴国桢声称掌握证据，蒋介石在抗战期间与日方保持秘密接触，并非真心抗日。他的私人日记记载，1940年担任重庆市长期间，曾通过宋子文渠道获悉孔祥熙受命通过香港大学校长施乐诗与日方讨论“和平条件”。他认为，若非珍珠港事件迫使美国参战，蒋介石可能早已与日本媾和。
在经济层面，吴国桢痛斥金圆券改革，认为那根本不是经济改革，而是大规模的国家抢劫。
对于蒋介石一心传位于子，吴国桢更是深恶痛绝，一再控诉小蒋在台搞特务恐怖。

吴国桢对蒋氏父子的批判，非常具有历史价值。
1955年，吴国桢出版《中国的传统》一书，他在书中引用《尚书》“民惟邦本，本固邦宁”作为题词，并在序言中写道：“我毕生追求的是将这句话变成中国的政治现实，但我失败了。”