[LG]《Scaling Atomistic Protein Binder Design with Generative Pretraining and Test-Time Compute》K Didi, Z Zhang, G Zhou, D Reidenbach… [NVIDIA] (2026)

在蛋白质结合物设计领域，如何从头生成能与特定靶蛋白精准结合的候选分子，是一个长期未解的难题。现有方法陷入两种对立：生成式模型依赖训练数据生成候选结构，但推理阶段固定；幻觉优化法（如BindCraft）通过结构预测模型的梯度反馈直接搜索序列，却缺乏生成先验的约束。这一割裂使两类方法各有明显短板。

本文的核心洞见是：把生成先验与推理时搜索重新看作一个统一框架的两端，而非互斥范式。由此，Complexa将流匹配生成模型与束搜索、Feynman-Kac引导粒子采样、蒙特卡洛树搜索等推理时优化算法直接耦合，以结构预测置信分作为实时奖励信号驱动轨迹剪枝。同时，通过将AlphaFold数据库中多域蛋白的域间相互作用重构为合成二聚体数据集Teddymer（350万个簇），破解了实验级配对复合物数据稀缺的瓶颈。

这项工作真正留下的遗产是：首次将大规模生成预训练与测试时计算缩放统一到蛋白质设计流程，在多个蛋白与小分子靶标基准上超越现有生成和幻觉方法，且无需额外序列重设计步骤。它为后来者打开的新门是：将物理能量项（如氢键）直接纳入搜索奖励，实现生成多样性与界面质量的协同优化。但尚未跨过的门槛是：所有成功指标仍基于计算预测，缺乏实验湿实验验证，且框架目前仅覆盖蛋白质与小分子靶标，对核酸等其他模态的泛化性尚未建立。

arxiv.org/abs/2603.27950

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