399年，东晋强征浙东免奴为客者（依附豪强的佃农）当兵，引发民怨。孙恩趁机起兵，率百余人从舟山登陆，攻占会稽郡（今绍兴），信徒响应，"旬日之中，众数十万"，迅速控制会稽、吴郡等八郡。 孙恩以"诛杀异己"为名，焚毁官府，屠杀士族（如王羲之次子王凝之全家），史载"畿内诸县处处蜂起，朝廷震惧"。 三吴地区的豪族在响应孙恩后，恨不得集体自杀以谢天下，因为孙恩很快就展现出了邪教教主的特质。只要有反对的声音，就是异端、就是邪说。 孙恩拿下三吴后自称征东将军，他手下所有人都是“长生人”，士人和百姓如果有不跟他造反的就全家灭门，大量的三吴百姓被孙恩杀掉了。 孙恩甚至把一些县令的尸体剁成肉酱，命令他们的妻子儿女吃下去，如果不吃，便被肢解分尸。 他开始一路向北，抢掠烧杀每一个路过的地方，裹挟着每一个路上遇到的人跟随他们往前走。为了断被裹挟人们的退路，孙恩烧掉了每一个经过的城镇村庄，毁掉了每一口路过的水井。 如果有跟不上他队伍的老弱妇孺，他就把他们集体推入水中，大笑道：“你们省心啦！先一步上仙境享福去啦，我们晚些就过去找你们！” 晋将刘牢之、谢琰率北府兵镇压。孙恩一度败退海岛，但多次卷土重来。402年，孙恩攻临海失败，投海自尽，信徒称其"水仙"，数百人追随殉道。 其后，孙恩妹夫卢循率余部转战南方，曾占据广州割据。后趁刘裕北伐时北上，一度兵临建康。411年，卢循在交州（今越南北部）兵败投水自尽，彻底失败。
