周不疑是荆州牧刘表的别驾刘先的外甥，自小聪明敏达，才华出众，通晓古今世事。刘表死后，刘先投靠曹操，周不疑也跟随舅舅去了许都。到达许都后，周不疑与同样才华惊人的曹冲成为了好朋友。曹操征乌桓时，大兵困于柳城城下，久攻不下，于是就把柳城地图拿给周不疑，周不疑分析地图后，提出了十条攻城计划，曹操按计行事，竟轻松攻破了柳城，周不疑因此受到曹操的赏识。为拉拢周不疑，曹操提出把自己的女儿嫁给周不疑，但周不疑却婉拒了曹操。不过，看在曹冲的面子上，曹操并没有因此为难周不疑。 建安十三年，曹冲因病去世，年仅十三岁。曹冲的死对曹操的打击十分巨大，因为他一直都把曹冲当作自己的继承人来培养的。曹丕见父亲伤心不已，便去劝慰父亲，没想到曹操却对曹丕说：“这是我的不幸，却是你的大幸啊。”曹操的话让曹丕尴尬不已。 曹冲死后，曹操便开始担心自己其他的儿子无法驾驭周不疑，于是便有了除去周不疑之心。曹丕知道父亲心思后，便跑到父亲面前进谏，认为周不疑只不过是个小孩子（周不疑此时只有十七岁），根本不值得担心。曹操长叹道：“此人非汝所能驾御也。”但堂堂魏王根本找不到一个对付十七岁少年的冠冕堂皇的借口，于是只得派遣刺客将周不疑暗杀了事。