▉导语

基因编辑疗法作为现代医学的前沿领域，可以从基因层面纠正疾病根源的潜力，点燃了攻克众多以往“无药可医”遗传性疾病的希望之火。然而，其研发的复杂性、潜在的免疫反应以及递送载体的安全性，一直是各国监管机构关注的焦点。当地时间2025年11月6日，基因编辑领域的明星公司IntelliaTherapeutics宣布，此前一名接受nex-z(NTLA-2001)治疗而出现严重肝毒性事件的患者已于11月5日晚间不幸离世。这一意外事件不仅给该产品的未来蒙上了浓厚阴影，也将体内基因编辑疗法的安全性问题推至风口浪尖。

▉全球首款体内编辑疗法遭遇“黑天鹅”事件

当地时间2025年11月6日，IntelliaTherapeutics公司(NASDAQ:NTLA)在发布的第三季度财务业绩及最新进展中披露，此前一名接受nex-z(NTLA-2001)治疗而出现严重肝毒性事件的患者已于11月5日晚间不幸离世。公司CEO透露，该患者合并有多种复杂疾病，具体死因仍在调查。

▲IntelliaTherapeutics公司新闻截图

2021年，nex-z(NTLA-2001)正式获批进入临床，开创了体内基因编辑疗法的先河。而作为与再生元合作开发的旗舰产品，其商业价值和战略地位不言而喻。早期的临床数据曾显示出高达90%以上的TTR蛋白水平下降，也让医学界对其“一次性治愈”的潜力充满期待。

▲Nex-z作用机制

根据Intellia公司透露，在所有已入组MAGNITUDE试验的患者中，出现4级肝转氨酶升高的比例低于1%。尽管比例极低，但患者死亡极端事件的发生，无疑是对这款被寄予厚望的“一次性治愈”疗法的沉重打击，公司已要求各临床中心加强对受试者给药后肝功能指标的监测。目前，Intellia已暂停了两项III期研究(MAGNITUDE和MAGNITUDE-2)，正与监管机构和外部专家合作，评估风险并制定下一步计划。

此次报告的4级肝转氨酶和总胆红素升高，是典型的药物性肝损伤(DILI)信号，而导致肝损伤的潜在原因可能来自多个层面：

LNP递送载体的固有毒性：LNP作为目前主流的体内mRNA递送系统，其本身可能引发肝脏的炎症反应和细胞毒性。尽管技术在不断迭代优化，但其在不同个体、不同疾病状态下的安全性仍需大量临床数据验证。

Cas9蛋白的免疫原性：nex-z递送的是编码SpCas9的mRNA，在肝细胞内翻译出的Cas9蛋白对于人体是外源蛋白，可能激发细胞免疫或体液免疫应答，导致肝细胞损伤。

脱靶效应的潜在后果：尽管经过精心设计的gRNA可以最大程度减少脱靶，但完全避免脱靶仍是巨大挑战。一旦在非预期位点发生切割，可能导致关键基因功能失常或染色体结构变异，其下游生物学效应难以预测，肝损伤或许是其中一种表现形式。

疾病与药物的相互作用：ATTR患者，尤其是心肌病(ATTR-CM)患者，其肝脏功能可能已处于代偿或失代偿状态。基因编辑药物的引入，可能打破了机体脆弱的生理平衡，诱发了在健康个体中不易出现的严重不良反应。

对于ATTR这一致命性罕见病领域，近年来创新疗法(如RNAi药物和小分子稳定剂)的出现显著改善了患者预后。Nex-z(NTLA-2001)作为一种旨在“一次性治愈”的基因编辑疗法，其临床价值备受期待。然而，此次患者意外死亡事件为所有致力于开发体内基因编辑疗法的企业敲响了警钟，也是对当前基因编辑疗法“快车道”式发展的一针冷静剂。

然而科学的进步总是在不断地试错中稳步前行前行，只有始终将患者的生命安全和长期福祉置于首位，平衡创新与风险的边界，才能指引基因编辑技术走向一个更安全、更成熟的未来。

信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。

资料来源

[1].https://www.intelliatx.com/

[2].何顺,刘帅.脂质纳米粒信使RNA递送系统研究进展[J].浙江大学学报(医学版),2025,54(4):446-454.

[3].其它公开资料