许多人到了四十多岁,会突然发现自己开始容易受伤,宿醉后恢复时间变长,皮肤松弛得更快——似乎身体在一夜之间跨过了某道看不见的门槛。到了六十岁出头,这种感觉会再次袭来:爬楼梯喘得更厉害,记忆力下降,体检报告上的指标开始亮起红灯。这些并非错觉。2024年8月,发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上的一项研究证实,人体衰老并非如我们想象的那样匀速推进,而是在特定年龄段经历两次剧烈的"分子地震"——第一次发生在44岁左右,第二次出现在60岁前后[1]。
这项来自Stanford Medicine的研究追踪了108名年龄在25至75岁之间的志愿者,持续数年采集他们的血液、粪便、皮肤等生物样本,监测超过13.5万种不同的分子和微生物。研究团队发现,约81%的分子和微生物并不随年龄线性变化,而是在两个时间点出现显著波动。"我们不是逐渐地改变,而是经历了一些真正戏剧性的变化,"该研究的通讯作者、Stanford医学院遗传学教授Michael Snyder说,"四十多岁和六十岁出头是剧变时刻,无论你看哪一类分子都是如此。"
十万亿数据点勾勒的衰老图谱
这项研究的规模令人震撼。研究团队对108名参与者进行了长达数年的纵向追踪(中位追踪时间1.7年,最长达6.8年),每隔3到6个月采集一次样本。他们收集了5405份生物样本,包括1440份血液样本、926份粪便样本以及皮肤、口腔和鼻腔拭子。这些样本被用于10种不同的组学分析:转录组学、蛋白质组学、代谢组学、细胞因子、临床生化指标、脂质组学,以及肠道、皮肤、口腔和鼻腔的微生物组。
最终,研究人员获得了135,239个生物特征的数据,总计近2465亿个数据点——这是迄今为止对人类衰老进行的最全面的分子层面监测之一。这种"地毯式轰炸"的研究策略,让团队得以从前所未有的精度观察分子世界如何随年龄起伏。
数据分析揭示了一个出人意料的模式。研究人员将参与者按年龄分为不同阶段,以25-40岁为基线,对比其他年龄段的分子变化。结果显示,绝大多数分子(81.03%)在至少一个年龄段表现出显著差异,但真正呈现线性变化的分子只占很小一部分(平均16.2%)。当研究团队使用无监督聚类算法对所有变化分子进行分组时,发现了11个不同的变化轨迹簇,其中三个簇展现出清晰的模式:在60岁前相对稳定,之后急剧变化;或在60岁前波动,随后在55-60岁出现明显拐点。
44岁:代谢的转折点
第一次分子"地震"发生在44岁左右,这个时间点最初让研究团队感到困惑。他们最初假设这可能是女性更年期或围绝经期导致的数据偏差,但当他们分别分析男性和女性数据时,发现两个群体都在四十多岁出现类似的变化簇。"这表明,虽然更年期或围绝经期可能对40多岁女性的变化有所贡献,但很可能还有其他更重要的因素影响着男性和女性的这些变化,"该研究的第一作者、现任新加坡南洋理工大学助理教授的沈晓涛说。
那么,44岁的分子剧变究竟涉及哪些系统?研究发现,与脂质代谢、酒精代谢和咖啡因代谢相关的分子在这个年龄段出现显著变化。具体来说,α-亚麻酸和亚油酸代谢通路的活性下降——这两种不饱和脂肪酸对心血管健康至关重要,它们的代谢减弱意味着身体维持血管健康的能力开始衰退。同时,咖啡因代谢通路也出现下降,这可以解释为什么许多人到了四十多岁,同样一杯咖啡的提神效果不如从前,或者喝咖啡后更容易心悸。
更值得注意的是酒精代谢功能的变化。研究检测到与酒精代谢相关的分子表达下降,这或许能解释为什么中年人喝酒后更容易宿醉,恢复时间也更长。研究人员指出,这可能与生活方式有关——四十多岁往往是人生压力最大的阶段,职场、家庭、父母养老等多重压力叠加,酒精摄入量可能增加,而代谢能力却在同时下降,形成了一个危险的错配。
此外,与心血管疾病、皮肤和肌肉功能相关的分子也在44岁前后发生显著变化。研究在聚类2中发现了苯丙氨酸代谢通路的上调。过去的研究显示,衰老与血浆苯丙氨酸水平的逐步升高相关,而苯丙氨酸分解代谢失调是心脏偏离健康衰老轨迹的一个因素。这提示,四十多岁可能是心血管疾病风险开始加速上升的关键转折点。
60岁:免疫系统的大重组
第二次分子剧变发生在60岁前后,这个时间点更符合人们对衰老的直觉认知。许多与衰老相关的疾病风险在这个年龄段急剧上升——在美国,40-59岁人群中心血管疾病患病率约为40%,到60-79岁骤升至75%,80岁以上更是高达86%。同样,帕金森病和阿尔茨海默病的患病风险也在60岁前后出现明显拐点。
研究揭示,60岁的分子变化主要集中在免疫调节、碳水化合物代谢、肾功能以及心血管疾病相关通路。在聚类4中,研究人员发现了一个与氧化应激相关的转录组模块,包括抗氧化活性、氧载体活性、氧结合和过氧化物酶活性相关基因。这些基因的表达在60岁后急剧下降,意味着机体清除活性氧(ROS)的能力显著减弱。活性氧的累积会加剧炎症反应,这正是衰老过程中"炎性衰老"(inflammaging)的核心机制。
免疫系统的变化尤为显著。研究检测到多种细胞因子水平的改变,包括MCP1(CCL2)——一种重要的炎症因子,在衰老过程中其表达模式发生剧烈波动。同时,临床生化指标显示,血尿素氮(BUN)水平在60岁后上升,这是肾功能下降的重要标志。血糖水平也出现在同一变化簇中,与2型糖尿病风险增加相一致。
在聚类5中,研究团队发现了与mRNA稳定性和自噬相关的模块。自噬是细胞清除受损蛋白质和细胞器的重要机制,被认为是延长寿命的关键通路之一。研究显示,与自噬相关的基因表达在60岁前后出现上调,这可能是机体试图应对日益增多的细胞损伤的代偿反应,但这种代偿最终会因为其他系统的衰退而力不从心。
值得注意的是,与肌肉和皮肤衰老相关的分子在44岁和60岁两个时间点都出现了变化,提示这些组织的衰老是一个多阶段、持续加速的过程。临床指标中的平均红细胞血红蛋白含量和红细胞分布宽度也在60岁后发生变化,反映出红细胞携氧能力的下降和细胞大小变异性增加——这与前述的氧化应激增强和造血功能衰退相呼应。
超越更年期:衰老的共性规律
44岁这个年龄点与女性更年期(通常在45-55岁之间)接近,这让研究团队不得不思考:观察到的分子变化是否只是激素波动的副产品?为了回答这个问题,他们分别对男性和女性数据进行了聚类分析。结果令人惊讶——男性和女性都呈现出相似的三簇变化模式,转折点都在50多岁。这说明,虽然更年期可能对女性的分子变化有所贡献,但44岁和60岁的"衰老波"是超越性别的共性现象,背后有着更深层的生物学机制。
这一发现与之前的一些研究不谋而合。2019年,同样来自Stanford的研究团队分析了4000多名18-95岁个体的血浆蛋白质组,发现蛋白质水平的变化并非线性,而是呈现波浪式起伏,在34岁、60岁和78岁出现三个峰值。本次研究的44岁和60岁两个波峰与之高度吻合,进一步验证了衰老的非线性特征。
那么,是什么驱动了这些特定年龄段的分子剧变?研究人员提出了几种可能的解释。首先,生活方式因素可能起到重要作用。四十多岁往往是职业生涯的关键期,工作压力大、睡眠不足、运动减少、饮食不规律等因素叠加,可能触发了一系列代谢适应。其次,内源性生物学机制也在发挥作用。例如,端粒缩短、DNA修复能力下降、表观遗传修饰累积等,都可能在特定年龄阈值被触发或加速。第三,进化生物学视角提供了另一种解释:从繁殖成功率角度看,四十多岁和六十多岁正好对应生育能力的终结和祖辈抚育作用的减弱,自然选择对这些年龄段的衰老防御机制的压力较小。
争议与局限:样本的代表性难题
尽管这项研究规模空前,但它并非没有局限性。首先,108名参与者全部来自加州帕洛阿尔托地区——这是一个富裕、受教育程度高的社区,样本的地理和社会经济多样性严重不足。这些参与者可能享有更好的医疗条件、更健康的生活方式,他们的衰老模式是否能代表更广泛人群,存在疑问。
其次,研究的纵向追踪时间相对较短。虽然最长的个体追踪达到了6.8年,但中位追踪时间仅为1.7年。研究人员没有追踪任何个体跨越整个44岁到60岁的时间段,因此无法在个体水平验证这些"衰老波"。我们看到的是不同年龄群体之间的差异,而不是同一个体随时间的变化轨迹。正如Pittsburgh大学的衰老研究者Aditi Gurkar指出的,这些44岁和60岁的参与者可能恰好衰老得比同龄人更快,而不一定代表普遍规律。
此外,研究也没有收集足够的健康结局数据,如疾病状态、体能指标或失能情况,因此很难评估这些分子变化究竟在多大程度上影响了个体的实际健康状况。分子变化是否等同于功能衰退?这需要更多纵向队列研究来回答。
还有一个技术层面的考量:转录组数据占据了所有检测分子的75.7%(135,239个特征中有10,346个转录本),这种数据结构是否会让结果过度倾向于反映转录层面的变化?研究团队为此进行了敏感性分析,分别对"仅转录组"和"排除转录组"的数据进行聚类,结果显示三簇模式依然稳健,这在一定程度上缓解了这一担忧。
不要等到崩塌才修补
尽管存在这些局限,这项研究仍为精准抗衰提供了全新视角。如果衰老确实在特定年龄段加速,那么干预措施的时机就变得至关重要——在"分子地震"发生前采取行动,可能比事后修补更有效。
对于四十多岁的人群,研究提示的干预方向包括:加强心血管健康监测,特别是血脂和血管功能指标;减少酒精摄入,因为代谢能力已经开始下降;保持规律运动以对抗肌肉功能衰退;考虑补充ω-3脂肪酸等不饱和脂肪酸。Snyder教授建议,这个年龄段应该开始定期进行全面的健康筛查,不要等到症状出现。
对于六十岁前后的人群,重点应该放在免疫功能和代谢健康上:增强抗氧化防御,无论是通过饮食还是必要的补充剂;密切监测血糖和肾功能;考虑提升自噬活性的干预措施,如间歇性禁食;继续甚至加强运动,以对抗氧化应激和炎症。
"我坚信我们应该在还健康的时候就调整生活方式,"Snyder说。这句话听起来像陈词滥调,但这项研究赋予了它新的含义:不是泛泛地"保持健康",而是在44岁和60岁这两个关键时间窗口,针对特定的分子变化采取精准措施。
从描述到预测:衰老研究的下一步
这项研究最大的价值或许不在于它揭示了什么,而在于它开启了什么。通过建立13.5万种分子的衰老图谱,研究团队为未来的疾病预测模型奠定了基础。设想一下,如果我们能在40岁时通过多组学检测,预测某人在50岁时罹患心血管疾病的风险,并在44岁的"分子地震"到来前采取个性化干预,那将彻底改变预防医学的范式。
但要实现这一愿景,还有很长的路要走。当前的研究仅描述了"什么时候发生了什么",而没有解释"为什么"。未来的研究需要深入探索这些分子变化的因果链条:是某些关键调控因子(如mTOR、AMPK、sirtuins等长寿通路)在特定年龄失活,引发了连锁反应?还是多个系统的累积损伤在阈值效应下突然显现?机制的阐明将为开发真正的抗衰干预提供靶点。
另一个亟需回答的问题是个体差异。虽然研究发现了44岁和60岁的"平均"衰老波,但实际上每个人的分子时钟都在以不同速度运行。团队此前的"衰老型"(ageotype)研究就显示,有些人的肾脏衰老更快,有些人则是肝脏或免疫系统。未来如果能将"衰老波"的时机和幅度与个体的衰老型结合,将大大提升预测的精准度。
长期纵向研究也至关重要。理想的研究应该从30岁开始追踪个体到80岁,以真正观察同一个体如何经历这些分子转变,并关联他们最终的健康结局和寿命。这需要数十年的投入和国际合作,但回报将是对人类衰老过程的深刻理解。
重新定义44岁和60岁
这项研究挑战了我们对衰老的一个根深蒂固的假设:衰老不是匀速的。我们倾向于将44岁理解为"中年",60岁标记为"老年",但这些只是社会建构。从分子层面看,44岁和60岁是生物学意义上的临界点——在这两个时刻,身体的分子网络经历重组,系统性地偏离年轻态。
这种认知转变带来了新的焦虑,也提供了新的机遇。焦虑在于,我们现在知道有两座"陡坡"在等着我们;机遇在于,我们终于知道了这些陡坡的位置。正如地震预警系统让我们能在地震到来前几秒钟采取保护措施,衰老波的发现也让我们有可能在分子"地震"前加固身体的防御。
当然,科学总是带有不确定性,尤其是在衰老这样复杂的课题上。这项研究不是对44岁和60岁人群的审判,而是一个起点——一个邀请我们以全新视角审视生命历程的起点。未来十年,随着更多大规模、长时程的多组学研究完成,我们或许会发现更多衰老波,或许会修正当前的发现,但有一点是确定的:衰老不再是一个黑箱。我们正在学会读懂身体的分子语言,而这种能力,最终将让我们有机会重新书写衰老的故事。
参考文献
Shen X, Wang C, Zhou X, et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. . 2024;4(8):1619-1634. doi:10.1038/s43587-024-00692-2. 发表时间:2024年8月14日。
本文由超能文献团队发表 |Suppr.AI